амоксициллин клавулановая кислота

Амоксициллин с клавулановой кислотой – клиническая фармакология растворимых форм антибиотиков

С появлением в России растворимых препаратов антибиотиков, таких как амоксициллин клавулановая кислота, мы получаем то, чего давно ждали – лекарственные препараты с меньшей вероятностью побочных реакций, с большей надеждой на выздоровление. Между тем, если посмотреть, какова реальная картина назначений противомикробных лекарственных препаратов (далее – ЛП) в нашей стране, можно отметить, что, несмотря на те усилия, которые делаются в отношении исключения некоторых антимикробных средств из арсенала практического врача, ситуация еще далека от идеала.

Тем не менее мы отмечаем тенденцию к расширению применения препаратов с доказанной эффективностью. Если вести речь о лечении респираторных инфекций, то можно отметить основные направления в лечении наших пациентов – это борьба с Str.pneumoniae, H.influenzae и Moraxella catarrbalis.

Противомикробные средства, которые терапевты назначают 2-3 раза в неделю

Такой антимикробный препарат, как амоксициллин, занимает ведущие позиции в нашей стране. Подтверждена его высокая активность в отношении бета-гемолитических стрептококков группы А, пневмококков, гемофильной палочки (не продуцирующей бета-лактамазу). Комбинированный препарат амоксициллин + клавулановая кислота характеризуется большей полнотой и скоростью всасывания, чем ампициллин, имеет высокий уровень проникновения в миндалины, максиллярные синусы, полость среднего уха, бронхолегочную систему. По сравнению с ампициллина тригидратом, амоксициллин с клавулановой кислотой имеет большое преимущество – меньший размер молекулы, что облегчает его проникновение в микробную клетку, большую биодоступность, которая не зависит от приема пищи, особенно характерную для растворимой лекарственной формы данного препарата, изготовленного по технологии “Солютаб” (Флемоксин Солютаб). Высокая биодоступность в случае с антимикробными ЛП важна не только с точки зрения эффекта препарата, но и в отношении риска развития дисбиоза кишечника. Ведь то количество антибиотика, которое не всосалось в системный кровоток, останется в просвете кишечника, что увеличивает вероятность дисбиотических поражений и диареи.

Сравнительная характеристика ампициллина и амоксициллина

Предмет нашего обсуждения – сочетание амоксициллина и клавулановой кислоты в растворимой лекарственной форме (далее – ЛФ). Стоит упомянуть о том, что создание растворимых ЛФ актуально в том числе с точки зрения комплаентности: несмотря на то что жидкие ЛФ предназначены детям, а твердые (капсулы и таблетки) – взрослым, многие взрослые в силу индивидуальных предпочтений или других причин (пожилой, лежачий больной) хотели бы использовать жидкие ЛФ. Традиционные жидкие ЛФ, например сиропы, имеют ограничения в концентрации ЛП, связанные с пределом растворимости самого препарата, суспензии – оптимального соотношения антибиотик/стабилизатор. Решением данной проблемы явилось появление технологии “Солютаб”, при которой действующие вещества помещены в микрогранулы, каждая из которых покрыта оболочкой, растворяющейся в щелочной среде тонкого кишечника.

Схематичное изображение микрогранул по технологии Солютаб

Amoxicillin в микрогранулах сохраняет стабильность в кислой среде. При приеме обычного амоксициллина некоторая часть его растворяется в желудке, поэтому мы теряем определенный процент препарата. При приеме растворение ЛП происходит в верхнем отделе тонкого кишечника, что приводит к более быстрому, максимально полному всасыванию и наименьшему негативному влиянию на желудок. Лекарственные технологии “Солютаб” позволяют добиться увеличения биодоступности, при чем не только амоксициллина, но и клавулановой кислоты.

Средняя концентрация амоксициллина в плазме

По данным на следующей картинке можно убедиться, что диспергированные ЛФ имеют значительные преимущества перед обычными, не только в отношении фармакокинетики, но и комплаентности: возможность приема “лежачими больными” без риска “застревания” капсулы или таблетки в складках пищевода, одна ЛФ для взрослого и ребенка, возможность выбора – растворить таблетку или принять ее целиком. Нельзя не отметить и минимальное воздействие Флемоклава Солютаб на микрофлору кишечника, что обеспечивается минимальной остаточной концентрацией препарата в кишечнике.

Сравнительная характеристика обычных ЛФ и подвергающихся диспергированию

В настоящее время отмечается увеличение детекции штаммов патогенных микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы. Эти ферменты вырабатывают актуальные возбудители респираторных инфекций: H.influenzae, Moraxella catarrbalis, Е. coli. Использование ингибиторзащищенных пенициллинов – одно из самых перспективных направлений преодоления резистентности, связанной с продукцией бета-лактамаз.

Ингибиторы необратимо связываются с бета-лактамазами (так называемый суицидальный эффект) как вне клетки (у грамположительных бактерий), так и внутри нее (у грамотрицательных), и дают возможность антибиотику осуществить противомикробный эффект. Результатом использования ингибиторов является резкое снижение минимальной подавляющей концентрации (МПК) антибиотика и, следовательно, значительное повышение эффективности препарата, что хорошо видно на примере сравнения активности амоксициллина и его комбинации с клавулановой кислотой.

Сравнение активности амоксициллина и его комбинации с клавулановой кислотой

Clavulanic acid усиливает действие антибиотика не только за счет блокады ферментов, но и благодаря антиинокуляционному эффекту (снижение концентрации микроорганизмов в единице объема), а также пост-бета-лактамазо-тормозному действию в отношении некоторых возбудителей. Смысл последнего заключается в том, что под действием клавуланата микробная клетка на некоторое время прекращает вырабатывать бета-лактамазу, что дает амоксициллину дополнительную “степень свободы”. Пост-бета-лактамазо-тормозной эффект сохраняется как минимум в течение 5 ч. после того, как кислота начинает свою работу, а если микробная клетка не вырабатывает бета-лактамазу в течение 5 ч., естественно, увеличивается активность амоксициллина.

Основные эффекты клавулановой кислоты

Амоксициллин в сочетании с клавулановой кислотой проявляет значительное потенцирование эффекта. Добавление ингибитора бета-лактамаз создает еще и антианаэробную активность, что важно для лечения смешанных инфекций, часто встречающихся, например, в акушерской и гинекологической практике.

Антимикробный спектр амоксициллина/клавуланата

Вернемся к вопросам фармакокинетики рассматриваемого препарата. Существует объективная разница во всасывании амоксициллина и клавулановой кислоты ввиду различия кислотноосновных свойств данных веществ. Amoxicillin представляет собой слабое основание, а clavulanate – слабую кислоту. Вследствие этого данные ЛП имеют различные константы абсорбции, и создаются условия для неполного всасывания клавуланата.

Различия в константах абсорбции амоксициллина и клавуланата

Соответственно имеются различия и во времени всасывания – абсорбция происходит не только с различной константой, но и с разной скоростью. Это второе условие, благодаря которому клавулановая кислота “запаздывает” со всасыванием и сохраняет остаточную концентрацию в кишечнике, что создает предпосылки для неблагоприятного действия кислоты на слизистую оболочку кишечника – 20-25% пациентов, получающих обычные ЛФ данного препарата, которые отвечают на терапию диареей, заставляющей их отказываться от приема лекарства.

Различия во времени абсорбции амоксициллина и клавуланата

Как нивелировать различия во всасывании? Ведь чем больше кислоты всасывается в кишечнике, тем меньше ее остаточное токсическое действие на слизистую оболочку кишечника. Негативные реакции, связанные с неполным всасыванием ингибитора бета-лактамаз, – это диарея, псевдомембранозный колит, тошнота, изменения вкусовых ощущений. Технология “Солютаб” за счет использования микрокапсулированной формы позволяет резко увеличить константу всасывания ингибитора, при этом константа всасывания антибиотика повышается незначительно (всего на 5%). При использовании Флемоклава Солютаб ожидается меньшее количество побочных эффектов. Сейчас, например, в РФ проводится исследование, предварительные результаты которого показали отсутствие данных нежелательных эффектов, что наблюдается впервые в отношении амоксициллина/клавуланата, в то же время имеются данные о микробиологическом подтверждении активности этого препарата, клиническом улучшении и выздоровлении.

Нивелировка различий в константах абсорбции амоксициллина и клавуланата по технологии Солютаб

Существуют и различия в проницаемости различных ЛФ amoxycillini + acidi clavulanici, имеющих различную молекулярную массу. На данном графике хорошо видно как отличается проницаемость для обычных ЛФ, имеющих молекулярную массу 600-800 г/моль, от Флемоклава Солютаб (200-400 г/моль).

Различия в проницаемости различных форм амоксициллина/клавуланата

Установлено, что частота диареи при приеме напрямую зависит от вариабельности всасывания клавуланата. При применении обычных таблетированных ЛФ амоксициллина с клавуланатом, в том числе и оригинального препарата, не удается достичь равномерной и быстрой абсорбции кислоты. В случае с Флемоклавом Солютаб мы получаем гораздо более обнадеживающий результат: различия во всасывании клавуланата из таблетки, принятой целиком или предварительно растворенной, несущественны. При этом мы можем наблюдать и повышение концентрации клавуланата в сыворотке крови – при использовании обычных ЛФ можно достичь концентрации чуть больше 2 мкг/мл, при использовании Флемоклава – почти 3 мкг/мл.

Разброс индивидуальных колебаний концентрации клавулановой кислоты

Современные разработки в области фармации, оказывающие влияние на фармакокинетические свойства антимикробных средств, позволяют улучшить терапевтический эффект антибиотикотерапии параллельно с уменьшением числа и выраженности побочных реакций. Новая растворимая ЛФ amoxycillinum/acidum clavulanicum – Флемоклав Солютаб – является принципиально новым качественным прорывом в технологии лекарств. Повышение всасывания acidi clavulanici увеличивает защиту и эффективность amoxycillini и в то же время уменьшает вероятность побочных эффектов, связанных с клавулановой кислотой, в первую очередь постантибиотической диареи. Уникальная ЛФ обеспечивает увеличение “фармакодинамической нагрузки” на возбудителей инфекций, что способствует более полной эрадикации и как следствие предупреждению нового антибиотического прессинга с риском формирования резистентных штаммов бактерий. В то же время ЛФ “Солютаб” является исключительно удобной как для взрослых больных, предпочитающих таблеткам суспензии, так и для пациентов детского возраста.

выводы

Видео по теме
Поделиться
Оставить комментарий

Вы не указали адрес вашей электронной почты. Обязательные для заполнения поля отмечены *