Принципы действия бета-2-адреномиметиков при бронхоспазме

Принципы действия бета-2-адреномиметиков при бронхоспазме

Известно, что β2-адреномиметики (β2-АМ) применяются при бронхоспазмах различной этиологии. В руководстве по лечению бронхиальной астмы (БА) GINA β2-АМ занимают одно из главных мест не только в качестве препарата для купирования бронхоспазма, но и как препараты, контролирующие тонус бронхов. С той же целью β2-адреномиметики используются и в лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Согласно современной классификации рецепторов адренорецепторы сопряжены с эффектором через систему G-протеинов.

Сегодня выделяют 3 группы адренорецепторов: β1-адренорецепторы в сердце, β2-адренорецепторы в бронхах, миометрии, желчном пузыре и протоках и β3-адренорецепторы в адипозоцитах жировой ткани.

Лечение бронхиальной астмы

иГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды
АЛР – антагонисты лейкотриенов

На каждой гладкомышечной клетке дыхательных путей человека находится около 30 000-40 000 β2-адренорецепторов. Любой β2-адренорецептор содержит по крайней мере 2 фрагмента – внутриклеточный (активный сайт) и внеклеточный (экзосайт). Активный сайт расположен в трансмембранных доменах и представляет собой специфический «карман», локализованный приблизительно на 30-40% в глубине рецептора. Как правило, эндогенные вещества, обладающие способностью стимулировать β2-адренорецепторы, проникают путем транслокации через мембрану.

Строение бета-2-адренорецептора

По современным представлениям, принцип действия β2-адреномиметиков можно описать с помощью диффузной микрокинетической модели. Смысл ее заключается в том, что из жидкой фазы вещество, обладающее β2-адреномиметической активностью, проникает в гладкомышечную клетку, но при этом основой, определяющей функционирование гладкомышечной клетки, является двойной слой липидов. Релаксация гладкомышечных элементов является конечным итогом двух возможных путей механизма действия β2-адреномиметиков: через стимуляцию аденилатциклазы и через активацию Ca-зависимых калиевых каналов.

Механизм действия бета-2-адреномиметиков

В дыхательных путях β2-адреномиметики реализуют целый ряд эффектов, к которым относится бронходилятация, снижение дегрануляции тучных клеток и высвобождения трипсина, гистамина и т.д., уменьшение хемотаксиса, адгезии и активации лейкоцитов, увеличение мукоцилиарного клиренса, уменьшение экстравазации белков плазмы и отека, а также ослабление влияния холинергической иннервации на дыхательные пути. Существует строго определенная зависимость эффективности β2-адреномиметиков от их химического строения. Принято считать, что любой адреномиметик должен содержать в своей структуре 2 фрагмента: катехоловое ядро и боковую углеродную цепь. Последняя и оказывает собственно адреномиметический эффект, причем известно, что чем длиннее боковая цепь, тем значительнее выражен сдвиг от α- к β2-адреномиметической активности.

Эффекты бета-2-адреномиметиков

По длительности действия различают β2-адреномиметики непродолжительного (4-6 ч) действия (Сальбутамол, Тербуталин, Фенотерол) и длительного (12 ч) действия (Салметерол, Формотерол). По скорости наступления эффекта различают «быстрые» адреномиметики (Сальбутамол, Тербуталин, Фенотерол) и «медленные» (Салметерол).

Формотерол занимает особое место в этой классификации, так как это вещество действует длительно, но обладает малым латентным периодом. Известно, что способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называют внутренней активностью (эффективностью). Общепринятой моделью оценки аффинитета и оценки внутренней активности (эффективности) является модель оценки возникновения спазма изолированных гладких мышц трахеи при воздействии метахолина и способность β2-адреномиметиков устранять этот спазм. При использовании этой модели Формотерол обладает максимальной внутренней активностью (эффективностью), а Сальбутамол и Салметерол ему уступают.

Свойства некоторых бета-2-адреномиметиков

ГМЭ – гладкомышечные элементы

Принято считать, что способность препаратов оказывать быстрый или медленный эффект зависит от того, как растворяется это вещество в воде и в жирах. Салметерол обладает высокой липофильностью, а формотерол обладает промежуточным значением липофильности. Этим объясняется существенная разница по скорости начала действия: для салметерола это 30 мин, в то время как для формотерола – 2-3 мин, однако оба эти вещества обладают пролонгированным действием.

Фармакологические свойства форматерола и салметерола

При ингаляциях достигается максимальная длительность эффекта для формотерола, а у сальбутамола – минимальная, однако при внутреннем применении длительность действия сальбутамола гораздо выше, чем у формотерола. Изучение влияния изомеров формотерола на объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) показало, что максимальной эффективностью обладали два правовращающих изомера (Lotvall J et al. Pulm Pharmacol Ther 2005;18;109-13). По бронхоспастическому эффекту у пациентов с ХОБЛ формотерол значительно превосходит плацебо (ипратропиум) (Dahl R et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164;778-84).

Длительность действия форматерола при разных путях введения

Форадил в дозе 12 мкг при ингаляционном введении обладает наибольшей безопасностью по сравнению с ипратропием, а также Форадилом, который используется в дозе 24 мкг. Сегодня по-прежнему актуальным остается вопрос по безопасности β2-адреномиметиков. Согласно последним данным исследования SMART (Nelson HS et al. Chest 2006;129;15-26) назначение салметерола приводило к увеличению смертности среди пациентов БА.

Частота нежелательных явлений, связанных с ХОБЛ

β2-адреномиметики обладают способностью ослаблять пролиферацию гладкомышечных элементов и фибробластов в дыхательных путях. За счет повышения содержания в клетке цАМФ данная группа препаратов стимулирует протеинкиназу А, фосфорилирующую протеинсвязывающий цАМФ-чувствительный элемент (CREB), являющийся ядерным фактором транскрипции. Фосфорилированный CREB в последствии изменяет транскрипцию генов разных биологически активных веществ, участвующих в ремоделировании. Также β2-адреномиметики способны ослаблять васкуляризацию слизистых оболочек дыхательных путей и потенцировать эффект ГКС. По влиянию на сосудистое ремоделирование β2-адреномиметики сопоставимы по эффективности с антилейкотриеновыми препаратами.

Влияние разных ЛС на механизмы, ответственные за сосудистое ремоделирование при БА

Оставить комментарий

Вы не указали адрес вашей электронной почты. Обязательные для заполнения поля отмечены *