Рандомизированное исследование Гидроксихлорохина как постконтактная профилактика для Covid-19

Вариантное проектирование и надзор

Мы провели рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование для оценки постконтактная профилактика с гидроксихлорохин после воздействия Covid-19.12 мы рандомизировали участников в соотношении 1:1 для получения либо гидроксихлорохин или плацебо. Участники известной концентрацией (отчет участника) для человека с лабораторно подтвержденным Covid-19, то ли в бытовой контакт, медицинский работник, или человек с других профессиональных вредностей.

Судебный процесс регистрации начался 17 марта 2020 года, с порога приемлемости для регистрации в течение 3 дней после облучения; цель состояла в том, чтобы вмешаться, прежде чем средний инкубационный период от 5 до 6 дней. Из-за ограниченного доступа для оперативного тестирования, медицинских работников может изначально быть зачислены на основании предполагаемого высокого риска контакта с пациентами до испытания; однако, 23 марта, права была изменена воздействием человека с положительной полимеразной цепной реакции (ПЦР); торс-ков-2, с права окно продлен в течение 4 дней после заражения.

Этот судебный процесс был одобрен экспертным советом в Университете Миннесоты и проводится под пищевых продуктов и медикаментов investigational новое применение снадобья. В Канаде суд был одобрен Министерством здравоохранения Канады; утверждения этики были получены из НИИ Центра здоровья Университета Макгилл, Университета Манитобы и Университета Альберты.

Участники

Мы вошли участники, которые имели бытовой или профессиональный контакт с человеком с подтвержденным Covid-19 на расстоянии менее 6 футов в течение более 10 минут, а носить ни маска, ни глаз щит (высокого риска) или при ношении маски для лица, но не глаз щит (умеренная опасность). Участники были исключены, если они младше 18 лет, были госпитализированы, или встречал других критериев исключения (см. дополнительное приложение, доступных с полным текстом этой статьи на NEJM.org). Человек с симптомами Covid-19 или с ПЦР-проверенные торс-ков-2 инфекции были исключены из этого предупреждения суда, но были отдельно зарегистрированы в спутником клинических испытаний для лечения ранней инфекции.

Установка

Подбор был выполнен в первую очередь с использованием социальной работе со средствами массовой информации, а также традиционные медиа-платформ. Участники были зачислены по всей стране в США и в канадской провинции Квебеке, Манитобе и Альберте. Участники зачислили себя через защищенный интернет-опроса с помощью исследования электронного сбора данных (системы носильщик).13 После того, как участники читают о своем согласии, их понимание ее содержания было оценено; участники высказали цифровой захватили подписи, чтобы показать, информированное согласие. Мы отправили последующей электронной почте опросы на дни 1, 5, 10, и 14. Опрос на 4 до 6 недель, спросила про какие-либо последующие испытания, болезни или госпитализации. Участникам, которые не ответили на последующие обследования полученные текстовые сообщения, электронные письма, телефонные звонки, или комбинация из них, чтобы выяснить их результатов. Когда эти методы оказались неудачными, экстренной связи, предоставляемые абитуриентами связаться, чтобы определить болезнь и жизненного статуса участника. Когда все способы общения были исчерпаны, поиск в Интернете некрологи были выполнены для выяснения жизненно важного статуса.

Мероприятия

Рандомизация произошли в научно-исследовательских аптеки в Миннеаполисе и Монреале. Судебной статистики, сформированной по стране перестановочные-блок последовательность рандомизации с использованием переменно размера блоков 2, 4, или 8, со стратификацией. Исследование фармацевт последовательно назначенных участников. Задания были скрыты от следователей и участников; только аптекам доступ к последовательности рандомизации.

Гидроксихлорохин сульфата или плацебо был освобожден и отправлен на ночь к участникам Коммерческого курьера. Режим дозирования для гидроксихлорохин был 800 мг (4 таблетки) однократно, затем по 600 мг (3 таблетки), от 6 до 8 часов, затем 600 мг (3 таблетки) ежедневно в течение 4 дней, на курс 5 дней (19 таблеток всего). Если участников было расстройство желудочно-кишечного тракта, они советуют разделить суточную дозу на две или три дозы. Мы выбрали этот режим дозирования гидроксихлорохин на основе фармакокинетического моделирования для достижения концентрации в плазме выше торс-ков-2 в пробирке половина максимальной эффективной концентрации в течение 14 дней.14 плацебо таблетки фолиевой кислоты, которые были внешне похожи на гидроксихлорохин таблетки, были прописаны как идентичную схему для контрольной группы. Рост лекарственных препаратов, пожертвование гидроксихлорохина, и некоторые гидроксихлорохин был куплен.

Результаты

Первичный исход был предусмотрен в качестве симптоматического заболевания подтверждается положительной молекулярных или, если тестирование был недоступен, Covid-19–родственных симптомов. Мы предположили, что медицинские работники будут иметь доступ к Covid-19 тестирование, если симптоматическое; однако, доступ к тестированию был ограничен на протяжении всего испытательного срока. Covid-19–родственные симптомы были основаны на американском Совете по государственной и территориальной эпидемиологи критерии для подтвержденных случаев (позитивность торс-ков-2 на ПЦР), вероятных случаев (наличие кашля, одышка, или затрудненное дыхание, или наличие двух или более симптомов лихорадки, озноба, озноб, миалгия, головная боль, боль в горле, и новые обонятельные и вкусовые расстройства), и возможные варианты (наличие одной или более соответствующими симптомами, которые могут включать диарею).15 Все участники имели эпидемиологическую связь,15 в пробный критериям. Четырех врачей-инфекционистов, которые не знали о суде-групповых заданий рассмотрены симптоматическое участников, чтобы выработать консенсус в отношении того, их состояние соответствует определению случая.15

Вторичные исходы включали частоту госпитализации по Covid-19 или смерти, частота ПЦР-подтвердил торс-ков-2 инфекции, заболеваемость Covid-19 симптомы, частота отмены судебного вмешательства, в силу каких-то причин, а также тяжести симптомов (если таковые имеются) на дней 5 и 14 по данным визуальной аналоговой шкалы (баллы в диапазоне от 0 [симптомы] до 10 [выраженными симптомами]). Сведения о неблагоприятных событий были собраны с режиссером допроса общие побочные эффекты наряду с открытыми произвольным текстом. Итоговые данные были измерены в течение 14 дней после процесса регистрации. Итоговые данные, включая результаты ПЦР, можно Covid-19–связанных симптомов, соблюдение судебного вмешательства, побочных эффектов и госпитализаций были собраны через отчет участника. Информация о проведении исследований приведены в протоколе и статистический анализ плана, доступной по NEJM.org.

Размер Выборки

Мы предполагали, что болезнь совместима с Covid-19 будет развиваться в 10% от тесных контактов подвергается Covid-19.9 используя Фишера точный метод с 50% относительной величине эффекта для снижения симптоматической инфекции, двусторонняя Альфа, равном 0,05, и 90% мощности, мы подсчитали, что 621 человек должны быть зачислены в каждой группе. С прагматической основе Интернета, собственной стратегии направления подбор, мы планировали на 20% случаев выбытия за счет увеличения размера выборки до 750 участников в группе. Мы указали априори, что участники, которые уже являются симптомами в 1-й день до приема гидроксихлорохина или плацебо, были исключены из разбирательства профилактика и, напротив, отдельно, обучающихся в сопровождающем симптоматическое пробного лечения.

Потому что оценки за оба инцидента симптоматическое Covid-19 после облучения и потерянных для последующего наблюдения были относительно неизвестны в начале марта 2020,9 протокола, который был предусмотрен образец-размер переоценка на втором промежуточном анализе. Эта переоценка, которая используется частота новых случаев в группе плацебо и наблюдались процент участников, потерянных для последующего наблюдения, была направлена на поддержание возможности определить величину эффекта на 50% — ное относительное сокращение новых симптоматической инфекции.

Промежуточный Анализ

Независимым советом по мониторингу данных и безопасности внешней проверке данных, после 25% и 50% участников прошли 14 дней последующих. Остановка руководящие принципы были предоставлены советом по мониторингу данных и безопасности с использованием локальной сети–DeMets функция тратя аналог О’Брайена–Флеминга границы для первичного результата. Условный анализ питания проводили на второй и третий промежуточный анализ с возможностью досрочного прекращения по никчемность. На втором промежуточном анализе на 22 апреля 2020 года, размер выборки был уменьшен до 956 участников, которые могут быть оценены с 90% мощности на основе более высоких, чем ожидалось мероприятие инфекций в контрольной группе. На третий промежуточный анализ на 6 мая, судебный процесс был приостановлен на основе условной мощности менее 1%, поскольку было сочтено, что бесполезно продолжать.

Статистический Анализ

Мы оценили частоту Covid-19 заболевания на 14 день с точного критерия Фишера. Вторичные исходы в отношении процента пациентов были сравнены с точного критерия Фишера. Среди участников, у которых болезнь инцидент совместим с Covid-19 разработаны, мы обобщили симптом балл тяжести по 14 день с медиана и интерквартильный размах и оценка распределений с помощью критерия Крускала–Уоллиса. Мы провели все анализы с SAS версии 9.4 (САС институт), в соответствии с намерением-в принципе, с двухсторонним ошибку при Альфа, равном 0,05. Для участников отсутствуют данные о результатах, мы провели анализ чувствительности с их результатами исключены или включены в событие. Подгруппы, которые были заданы априори типа Контакт (бытовой и здравоохранения), дней от воздействия регистрации, возраста и пола.

По материалам сайта nejm.org
По материалам сайта nejm.org

The New England Journal of Medicine - издаваемый на английском языке медицинский рецензируемый научный журнал. Издатель - медицинское общество Массачусетса, США. Это старейший периодический медицинский журнал в мире, и наиболее широко читаемое, цитируемое и влиятельное периодическое издание по общей медицине в мире.

Оставить комментарий

Ваш адрес электронной почты не будет опубликован. Обязательные для заполнения поля отмечены *