Испытание Лопинавира–ритонавира у взрослых госпитализированы с тяжелыми Covid-19

Пациентов

Пациенты были оценены на предмет соответствия критериям на основе положительной обратной транскриптазы–полимеразной цепной реакции (от-ПЦР) (Шанхай от ZJ био-тек или Sansure биотехнологии) торс-ков-2 в дыхательные пути образец испытан в местный Центр по контролю за заболеваниями (ЦКЗ) или места-диагностической лаборатории. Мужчин и небеременных пациенток в возрасте 18 лет и старше имеют право если у них есть диагностический образец, что было положительным в ПЦР-РВ, пневмония подтверждена груди изображения и сатурация кислорода (Сао2) из 94% или меньше, пока они дыхание воздуха или отношение парциального давления кислорода (паО.2) к фракции вдыхаемого кислорода (Fi ИнтернетО.2) (ПаО.2:Фио2) при температуре 300 мг ртути. Критерии исключения: врач решение, что участие в судебном процессе был не в интересах пациента, присутствие каких-либо условий, которые бы не позволили протокола следует спокойно, известной аллергии или повышенной чувствительности к лопинавир–ритонавир, известно, тяжелые заболевания печени (например, цирроз печени, с аланинаминотрансферазы Уровень >5× верхнего предела нормального диапазона или аспартатаминотрансферазы Уровень >5× верхний предел нормального диапазона), использование лекарств, которые противопоказаны при лопинавир–ритонавир и которые не могли быть заменены или остановился во время пробного периода (см. дополнительное приложение, доступных с полным текстом этой статьи на NEJM.org); беременность или кормление грудью, или известным положительным ВИЧ-статусом, из-за опасений относительно развития резистентности к лопинавир–ритонавир, если используется без сочетания с другими антиретровирусных препаратов. Пациенты, которые не смогли проглотить получали лопинавир–ритонавир через назогастральный зонд.

Вариантное проектирование и надзор

Это был открыт-ярлыка, индивидуально рандомизированных, контролируемых исследований, проведенных в период с 18 января 2020 года по 3 февраля 2020 года (даты регистрации последнего пациента), в Jin Инь-Тан больницы, Ухань, провинция Хубэй, Китай. Из-за чрезвычайного характера судебного разбирательства, плацебо лопинавир–ритонавир не были готовы. Право пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо лопинавир–ритонавир (400 мг и 100 мг, в устной форме, свободно предоставляемых национальным органом здравоохранения) два раза в день, плюс стандартный уход, или стандарт внимательности в покое, в течение 14 дней. Стандартный уход включает, по мере необходимости, дополнительный кислород, неинвазивной и инвазивной вентиляции, антибиотиков, вазопрессорной поддержки, почечно-заместительной терапии и экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Чтобы сбалансировать распределение кислорода между двумя группами в качестве показателя тяжести дыхательной недостаточности, рандомизация была стратифицирована на основе методов респираторной поддержки во время зачисления: без кислородной поддержки или кислородной поддержки с носовой канал или маска, или высокого потока кислородом, неинвазивная вентиляция, или инвазивной вентиляции, включая ЭКМО. С переставляемым блоком (четырех пациентов за блок) рандомизация последовательности, включая стратификацию, был подготовлен статистик не участвует в судебном процессе, использование программного обеспечения SAS, версия 9.4 (САС институт). Чтобы свести к минимуму погрешности распределения, мы выполнили сокрытие распределения с интерактивной веб-системы на основе реакции до рандомизации была закончена в системе через компьютер или телефон.

Судебный процесс был одобрен экспертным советом Цзинь Инь-Тан больницу. Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов или законного представителя пациента, если пациент был слишком нездоров, чтобы дать согласие. Судебный процесс был проведен в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и надлежащей клинической практики руководящие принципы международной конференции по гармонизации. Авторы несут ответственность за разработку испытание и для обобщения и анализа данных. Авторы ручаюсь за полноту и точность данных, и для выполнения судебного протокола. Полную информацию о дизайн испытаний представлены в протоколе, имеются на NEJM.org.

Клинический и лабораторный мониторинг

Пациенты были осмотрены один раз в день специально обученные медсестры, используя дневниках, что данные по семи категориям порядковой шкале и по безопасности от дня 0 до дня 28, выписки из стационара или смерти. Безопасность контролируется хорошие клинические отделения практики Цзинь Инь-Тан больницу. Другие клинические данные были записаны с использованием ВОЗ-ISARIC (Всемирная Организация Здравоохранения–международное тяжелых острых респираторных и инфекционных заболеваний консорциум) дела (формаhttps://isaric.tghn.org).16 серийный ротоглотки мазок образцов были получены на 1 день (до лопинавир–ритонавир вводили) и на дней 5, 10, 14, 21 и 28 до выписки или смерти и были протестированы на Тедди клинической научно-исследовательской лаборатории (Tigermed–Диан СП), используя количественные реальном времени от-ПЦР (см. дополнительное приложение). РНК выделяли из клинических образцов с чистой системой Магна 96, обнаружены и количественно по z480 количественной ПЦР Кобасом (Рош), с использованием LightMix модульные торс-ков-2 (COVID19) анализы (Тиб MOBIOL). Эти образцы были получены для всех 199 пациентов, которые были еще живы в каждой точке времени. Отбор проб не остановить, когда тампон в определенный момент времени был отрицательным. Базовые мазки из зева были протестированы для выявления гена е, гена RdRp, и Ю Ген, и образцов на последующие визиты были количественно и качественно обнаружить ген е. Клинические данные были записаны на бумаге случае регистрационные формы, а затем дважды заносится в электронную базу данных и проверяется сотрудниками суда.

Меры Результат

Первичной конечной точкой было время до клинического улучшения, определяемое как время от рандомизации до улучшения двух точек (от состояния в рандомизации) на семь категории порядковой шкале или видео выписки из роддома, смотря что наступит раньше. Конечная точка клинического улучшения была использована в наших предыдущих гриппа исследовании17 , а также в соответствии с рекомендациями ВОЗ НИОКР копирку экспертной группы.18 порядковых шкал были использованы в качестве конечных точек в клинических испытаниях у больных, госпитализированных с тяжелой формой гриппа.16-19 семи-категория порядковая шкала состояла из следующих категорий: 1, не госпитализированы с возобновлением нормальной деятельности; 2, не госпитализируют, но не в состоянии вернуться к нормальной деятельности; 3, госпитализирован, не требуя дополнительного кислорода; 4, госпитализации, требующих дополнительного кислорода; 5, требуют госпитализации назальная кислородная терапия, неинвазивная ИВЛ, или оба; 6, требуют госпитализации ЭКМО, инвазивная механическая вентиляция, или оба; и 7, смерть.

Другие клинические исходы включали клинический статус оценивали с семи-категория порядковой шкале на 7 и 14 день, смертность на 28-е сутки, длительность ИВЛ, длительность пребывания в стационаре у выживших, и время (в днях) от начала лечения до смерти. Вирусологический меры включали пропорции при обнаружении вирусной РНК с течением времени и вирусных участка-под кривой РНК-титра (АУК) измерений.

Мероприятий по обеспечению безопасности включены неблагоприятных событий, которые произошли во время лечения, серьезных осложнений, а также преждевременного прекращения лечения. Неблагоприятные события были классифицированы по данным Национального онкологического Института общей терминологии критериев побочных явлений, версии 4.0.

Статистический Анализ

Разбирательство было начато в быстром ответе на Covid-19 медицинской помощи, в какое время там была очень ограниченная информация о клинических исходов у госпитализированных пациентов с Covid-19. Оригинал общий размер выборки был установлен на уровне 160, поскольку это обеспечивает испытания с 80% мощности, чтобы обнаружить разницу, на двусторонний уровень значимости для α=0.05, 8 дней в медиана времени до клинического улучшения между двумя группами, при условии, что среднее время в стандартном уходе группе было 20 дней и что 75% пациентов достичь клинического улучшения. Плановый набор из 160 пациентов в судебное заседание происходило быстро, и оценка на тот момент была в том, что суд был недостаточна; таким образом, было принято решение продолжить регистрацию следователи. Впоследствии, когда другой агент (remdesivir) стал доступен для клинических испытаний, мы решили приостановить зачисление в суде.

Основной анализ эффективности был на намерение лечить основе и включала всех пациентов, прошедших рандомизацию. Время клиническое улучшение оценивалось после того, как все пациенты достигли 28-е сутки, с неспособностью достичь клинического улучшения или смерти, накануне 28 рассматривать как право-цензуре в день 28 (правое цензурирование происходит, когда событие может произойти после, когда последний раз человек был под наблюдением, но точные сроки этого события неизвестна). Время до клинического улучшения был изображен сюжет Каплана–Мейера и сравнивали с помощью лог-Ранк теста. Отношения рисков с 95% доверительные интервалы были рассчитаны с помощью Кокс-пропорциональная-опасностей модели. Пять пациентов, которые были присвоены лопинавир–ритонавир группа не получила никакой дозах (трое из них умерли в течение 24 часов), но были включены в намерение-анализ, поскольку никаких взаимных поглощений произошло в стандартную группу. Также была выполнена модифицированная намерение лечить анализ, что в основе трех рано умерших. Ретроспективный анализ подгруппы включают в себя анализ национальных раннего предупреждения оценка 2 (NEWS2)19 5 или ниже или выше, чем 5 и тех, кто прошел рандомизации до 12 дней более 12 дней после начала болезни.

Поскольку план статистического анализа не включает в себя и осуществление коррекции для разнообразия тесты для вторичного или другие результаты, результаты представлены как точечные оценки и 95% доверительные интервалы. Ширина доверительных интервалов не были скорректированы для кратности, поэтому интервалы не должны быть использованы для прогнозирования окончательных эффектов лечения вторичных исходов. Анализ безопасности были основаны на реальных лечение пациентов. Статистический анализ проведен с SAS версии 9.4 (САС институт).

По материалам сайта nejm.org
По материалам сайта nejm.org

The New England Journal of Medicine - издаваемый на английском языке медицинский рецензируемый научный журнал. Издатель - медицинское общество Массачусетса, США. Это старейший периодический медицинский журнал в мире, и наиболее широко читаемое, цитируемое и влиятельное периодическое издание по общей медицине в мире.

Оставить комментарий

Ваш адрес электронной почты не будет опубликован. Обязательные для заполнения поля отмечены *