Remdesivir за 5 или 10 дней у пациентов с тяжелым Covid-19

Пациентов

Мы записались госпитализированных пациентов, которые были по крайней мере 12 лет, было ОРВИ-ков-2 инфекции подтвержден методом полимеразной цепной реакции пробы в течение 4 дней до рандомизации. Право пациентов рентгенологических признаков легочных инфильтратов и либо насыщение кислородом 94% или меньше, в то время как они были дыхания атмосферный воздух или получали дополнительный кислород. Пациентов, получавших ИВЛ и экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) при скрининге были исключены, а также больные с признаками полиорганной недостаточности. Критерии исключения включали аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) уровнях больше 5 раз верхний предел нормального диапазона или приблизительный клиренс креатинина менее 50 мл в минуту (в Кокрофта–Голта формула). Пациентов, получающих одновременное лечение (в течение 24 часов до начала судебного процесса лечения) с другими агентами с предполагаемой активностью в отношении Covid-19 были исключены.

Вариантное проектирование и надзор

Для этого продолжается испытание фазы 3, пациенты были зачислены в 55 больницах в Соединенных Штатах, Италии, Испании, Германии, Гонконга, Сингапура, Южной Кореи и Тайваня в период с 6 марта по 26 марта 2020 года. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лечение внутривенно с remdesivir на 5 дней или 10 дней. Рандомизация не расслаивалась. Все пациенты должны были получать по 200 мг remdesivir на 1 день, затем по 100 мг remdesivir раз в день в течение последующих 4 или 9 дней. В обеих группах лечение продолжают поддерживающую терапию по усмотрению следователя на протяжении всего судебного процесса. В протоколе (доступны с полным текстом данной статьи на NEJM.org) не мандат, что у пациентов, чье состояние улучшилось достаточно, чтобы гарантировать выписки из стационара пройти полный курс назначенного лечения remdesivir.

В протокол были внесены изменения от 15 марта 2020 года, после начала регистрации, но до каких-либо результатов были доступны. Нижняя возрастная граница для права был сокращен с 18 до 12 лет, а также требование, чтобы температура в подмышечной впадине не менее 36.6°C в скрининг был ликвидирован. Кроме того, одним из оценки первичной эффективности — доля пациентов с нормализацией температуры на 14 день — было изменено на оценке клинического состояния по 7-балльной порядковой шкалы на 14 день (описано ниже). Это изменение было внесено в ответ на меняющееся понимание признаки и симптомы Covid-19 во время госпитализации и в знак признания новых стандартов для оценки Covid-19.19,20 протокол был также изменен, чтобы добавить расширение фазы, включающие дополнительную 5600 пациентов, в том числе когорте пациентов, получающих механическую вентиляцию (результаты расширения фазы не сообщили здесь). Все варианты протокола и сводки изменений доступны в NEJM.org.

Судебный процесс был одобрен экспертным советом или комитетом по этике в каждом месте и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией руководящими принципами надлежащей клинической практики и местным нормативным требованиям. В исследование было организовано и проведено спонсора (Гилеад сайенсиз) в сотрудничестве с основные следствия и в соответствии с протоколом и поправками. Спонсор собранных данных, мониторинг за ходом судебного процесса, и проводится статистический анализ. Независимый обзор комитета по мониторингу данных по безопасности на 14 день суда, когда всех пациентов достигли первичной конечной точки. Они согласились, что 5-дневные и 10-й день лечения группы имели схожие результаты, и они единогласно рекомендовал судебное разбирательство будет продолжено во второй части по протоколу. Авторы поручиться за целостность и полноту данных и точность протокола судебного протокола. Первоначальный вариант рукописи был подготовлен писателем, нанятым компанией «Гилеад сайенсиз», с участием всех авторов.

Клинический и лабораторный мониторинг

Пациенты были оценены физическое обследование и документирование респираторные состояния, неблагоприятных событий и сопутствующих препаратов. На суде 1 дней, 3, 5, 8, 10, и 14, были взяты образцы крови для полного анализа крови и измерения креатинина, глюкозы, общего билирубина и аминотрансфераз печени.

Клиническое состояние пациентов оценивали ежедневно по 7-балльной порядковой шкале (см. ниже) от 1 дня до 14 или до выписки. В худшем (т. е. низкой) результат от каждого дня был зафиксирован.

Конечные Точки

Основная эффективность конечной точки был клинический статус оценивали на 14 день по 7-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий: 1-смерть; 2, госпитализирован, получив инвазивной механической вентиляции или оксигенации; 3, госпитализированы, получив неинвазивной вентиляции или высокого потока кислорода устройства; 4, требуют госпитализации и низкого потока дополнительного кислорода; 5, госпитализирован, не требуя дополнительного кислорода, но, постоянно получая медицинской помощи (связанные или не связанные с Covid-19); 6, госпитализирован, для которых не требуется ни дополнительный кислород, ни постоянной медицинской помощи (кроме того, что указано в протоколе за remdesivir администрации); и 7, не госпитализируют (см. таблицу S1 в дополнительное приложение, доступна на NEJM.org).

Вторичной конечной точкой испытания была доля больных с неблагоприятными событиями, которые произошли во время или после первой дозы remdesivir на срок до 30 дней после последней дозы. Предусмотрен ознакомительный конечные точки включали время до клинического улучшения (определяемая как улучшение, по меньшей мере, 2 балла от исходного уровня на 7-балльной порядковой шкале), время восстановления (по данным Национального института аллергических и инфекционных заболеваний [состав] как улучшение от базовой линии 2 баллов до 5 баллов 6 или 7), время изменен восстановления (определяемая как улучшение от базовой линии на 2 балла до 4 баллов от 5 до 7 или от балла 5 баллов 6 или 7) и смерти от любой причины.

Статистический Анализ

Мы рассчитали, что объем выборки-400 человек (200 в каждой группе) будет обеспечивать более 85% мощности, чтобы обнаружить отношение шансов для улучшения 1.75, с помощью двустороннего уровня значимости 0,05. Всех пациентов, которые были рандомизированы и получили хотя бы одну дозу remdesivir были оценены на предмет эффективности и безопасности. Если больной умер до День 14 день 14 категории на порядковой шкале был записан как “умер”; если пациент был выписан накануне, 14, категории был записан как “не госпитализировать”; в противном случае, последние оценки были использованы для хватает день 14 значений. Основной заданном анализ, проведенные после того, как все пациенты завершили 14 дней в суде, использовали модель пропорционального коэффициенты, в том числе лечение в качестве независимой переменной и исходные клинические состояния, как непрерывная ковариат. Вывод будет такой, что 10 дней лечения превосходит 5 дней лечения, если нижняя граница двустороннего 95% доверительного интервала отношения шансов (10 дней до 5 дней) на 14 день был больше 1. Стратифицированной критерий ранговых сумм Вилкоксона был предусмотрен для сравнения групп лечения в случае пропорционального предположения, шансы не была достигнута. По времени-до-события конечных точек (таких как время до клинического улучшения, время восстановления и время восстановления изменен), то отношение рисков и 95% доверительный интервал, по оценкам, от причин пропорциональны угрозам модель, которая включала лечение и клинико статус в качестве ковариаты и относились к смерти как конкурирующих рисков. Для событий, связанных с предварительно заданного времени (например, дней 5, 7, 11 и 14), разница в доли больных с событием в оценке (например, клиническое улучшение, восстановление и модифицированных восстановления) между лечением группы и ее 95% доверительный интервал оценивался на каминной полке–Haenszel пропорциях, с регулировкой по исходным клиническим состоянием. Для конечных точек, кроме первичной конечной точкой, 95% доверительные интервалы не были скорректированы на множественность и не должны быть использованы для прогнозирования последствий.

По материалам сайта nejm.org
По материалам сайта nejm.org

The New England Journal of Medicine - издаваемый на английском языке медицинский рецензируемый научный журнал. Издатель - медицинское общество Массачусетса, США. Это старейший периодический медицинский журнал в мире, и наиболее широко читаемое, цитируемое и влиятельное периодическое издание по общей медицине в мире.

Оставить комментарий

Ваш адрес электронной почты не будет опубликован. Обязательные для заполнения поля отмечены *